Significant Other acompanha dois vizinhos solitários que embarcam em um relacionamento hesitante e repleto de obstáculos após eventos de vida drásticos os unirem. À medida que essa estranha história de amor se desenrola com perspicácia e calor, esses indivíduos profundamente falhos – ambos em um momento de suas vidas em que a mudança é difícil e raramente esperada – poderiam influenciar um ao outro para melhor?