Baseado na popular franquia de quadrinhos cult com o mesmo nome, Preacher é um drama sobrenatural, distorcido e sombriamente cômico que segue um pregador do Texas Ocidental chamado Jesse Custer, que é habitado por uma entidade misteriosa que o faz desenvolver um poder altamente incomum. Jesse, sua ex-namorada badass Tulip e um vagabundo irlandês chamado Cassidy se juntam, e quando isso acontece, eles são lançados em um mundo louco povoado por uma variedade de personagens do Céu, do Inferno e de todos os lugares intermediários.