Locke & Key gira em torno de três irmãos que, após o brutal assassinato de seu pai, se mudam para a casa de sua família em Massachusetts, apenas para descobrir que a casa possui chaves mágicas que lhes concedem uma vasta gama de poderes e habilidades. Mal sabem eles que um demônio astuto também deseja as chaves e não medirá esforços para obtê-las.