Instinct acompanha um ex-agente da CIA que é atraído de volta à sua antiga vida quando o NYPD precisa de sua ajuda para deter um serial killer. O Dr. Dylan Reinhart é um autor talentoso e professor universitário que leva uma vida tranquila ensinando comportamento psicopático para salas lotadas de alunos admirados. Mas quando a tenaz detetive do NYPD Lizzie Needham o procura para ajudá-la a capturar um assassino em série que está usando o primeiro livro de Dylan como um tutorial, Dylan é compelido pelo caso e sai da aposentadoria. Ajudando-os está Julian Cousins, o inestimável camarada da CIA de Dylan, que rivaliza com Dylan em brilhantismo e sagacidade, e pode obter informações confidenciais sobre qualquer pessoa, em qualquer lugar, a qualquer hora. A chefe de Lizzie, Tenente Jasmine Gooden, fica feliz em ver sua melhor detetive finalmente concordar em trabalhar com alguém em um caso, já que Lizzie recusou qualquer parceiro desde um evento trágico um ano atrás. Mas enquanto Dylan se sente reenergizado ao usar suas antigas habilidades, seu marido, Andy, se preocupa que Dylan esteja quebrando o pacto deles de abandonar a espionagem para sempre. Embora Dylan e Lizzie inicialmente entrem em conflito, quando se trata de pegar assassinos, eles percebem que formarão uma equipe ideal se ambos confiarem em seus instintos.