Game On! coloca duas equipes de três, capitaneadas por Venus Williams e Rob Gronkowski, com os comediantes Bobby Lee e Ian Karmel e um elenco rotativo de estrelas do esporte, comediantes e celebridades, umas contra as outras. As equipes se enfrentarão em desafios físicos exagerados – desde ver quem consegue enterrar mais bolas de basquete sobre um tanque de água enquanto está preso a um bungee jump, até enfrentar um lutador de sumô no ringue. Eles também terão seus conhecimentos esportivos testados com perguntas de trivia.