Dead Rising se passa durante um surto zumbi em larga escala. Quando uma vacina governamental obrigatória falha em impedir a propagação da infecção, os quatro protagonistas devem evitar o contágio enquanto buscam a origem da epidemia, com todos os indícios apontando para uma conspiração governamental. Política, paranoia pública e cobertura da mídia desempenham um papel importante na narrativa da história.