Criado como um reboot da franquia Casshern, Casshern Sins conta a história de um mundo onde os robôs subjugam a humanidade após se tornarem autoconscientes. Seu líder, Braiking Boss, governava o mundo com mão de ferro. Um dia, uma misteriosa garota chamada Luna é invocada pelo povo, a fim de trazer a salvação da humanidade. Temendo-a como uma ameaça potencial, Braiking Boss envia três de seus mais poderosos guerreiros ciborgues para eliminar Luna: Casshern, Dio e Leda. Casshern, o guerreiro mais forte, consegue rastrear e matar Luna. No entanto, isso desencadeia um evento cataclísmico que dá início ao fim do mundo. Centenas de anos depois, a atmosfera do mundo está repleta de veneno e, devido à incapacidade da maioria dos humanos restantes de se reproduzir, bem como à ameaça constante representada pelos robôs, a humanidade está à beira da extinção. Os robôs também não estão em situação muito melhor, temendo a morte tanto quanto os humanos: o ambiente venenoso causa rapidamente a ferrugem e corrosão de seus corpos mecânicos, forçando-os a substituir constantemente suas peças danificadas, se é que peças de reposição em bom estado podem ser encontradas. Neste tempo e lugar miseráveis, Casshern, que havia desaparecido após o assassinato de Luna, retorna sem memória de quem ele é ou do que fez. Ao embarcar em uma jornada para descobrir a verdade sobre si mesmo, Casshern descobrirá seu verdadeiro propósito e destino?