Inspirado no clássico filme de sucesso, que comemorou seu 20º aniversário em 2015, 12 Macacos explora a provocativa história de um viajante do tempo de um futuro devastado em uma corrida de alto risco contra o relógio. Utilizando um método de viagem no tempo perigoso e não testado, ele viaja de 2043 para o presente com a missão de localizar e erradicar a fonte de uma praga mortal que quase aniquilará a raça humana.