The Big C opowiada o nauczycielce z Westhill High School w Minneapolis, Cathy Jamison – zamkniętej w sobie, podmiejskiej żonie i matce – która zostaje zdiagnozowana z czerniakiem. Uświadomienie sobie tego zmusza ją do prawdziwego życia po raz pierwszy w dorosłym życiu. Na początku decyduje się ukryć swoją diagnozę przed rodziną, zachowując się w sposób, który wydaje im się zagadkowy i coraz bardziej dziwaczny. Odkrywa nową wolność w wyrażaniu siebie. W miarę postępu serialu, Cathy pozwala rodzinie i kilku nowym przyjaciołom wspierać ją w radzeniu sobie z jej terminalną prognozą, odnajdując zarówno humor, jak i patos w wielu osobliwych relacjach w swoim życiu.