Significant Other śledzi losy dwójki samotnych sąsiadów, którzy po drastycznych wydarzeniach życiowych, które ich połączyły, rozpoczynają niepewną, pełną przeszkód relację. W miarę jak ta niezwykła historia miłosna rozwija się z ironicznym dowcipem i ciepłem, czy ci głęboko niedoskonali ludzie – oboje w momencie życia, gdy zmiany są trudne i rzadko oczekiwane – mogą wpłynąć na siebie nawzajem na lepsze?