Instynkt śledzi losy byłego agenta CIA, który zostaje wciągnięty z powrotem do swojego dawnego życia, gdy NYPD potrzebuje jego pomocy w powstrzymaniu seryjnego zabójcy. Doktor Dylan Reinhart to utalentowany pisarz i profesor uniwersytecki, prowadzący spokojne życie, nauczając psychopatycznych zachowań na pełnych salach uwielbiających go studentów. Ale kiedy zdeterminowana detektyw nowojorskiej policji Lizzie Needham zwraca się do niego o pomoc w schwytaniu seryjnego mordercy, który używa pierwszej książki Dylana jako podręcznika, Dylan czuje się zobowiązany przez sprawę i wychodzi z emerytury. Pomaga im Julian Cousins, nieoceniony towarzysz Dylana z CIA, który dorównuje mu błyskotliwością i dowcipem, i potrafi zdobyć tajne informacje o każdym, wszędzie i o każdej porze. Szefowa Lizzie, porucznik Jasmine Gooden, cieszy się, że jej najlepsza detektyw w końcu zgodziła się z kimś współpracować przy sprawie, ponieważ Lizzie odmawiała partnera od tragicznego wydarzenia sprzed roku. Ale podczas gdy Dylan czuje się odmłodzony, wykorzystując swoje stare umiejętności, jego mąż, Andy, martwi się, że Dylan łamie ich pakt o definitywnym odłożeniu na bok szpiegowskich sztuczek. Chociaż Dylan i Lizzie początkowo się ścierają, jeśli chodzi o łapanie zabójców, zdają sobie sprawę, że stworzą idealny zespół, jeśli oboje zaufają swojemu instynktowi.