Przeplatając epoki, "Alcatraz" skupia się na więzieniu Alcatraz, które zostało zamknięte w 1963 roku z powodu niebezpiecznych warunków panujących dla jego więźniów i strażników. Założeniem serialu jest to, że zarówno więźniowie, jak i strażnicy zniknęli w 1963 roku i nagle pojawili się we współczesnym San Francisco, gdzie są ścigani przez agencję rządową.