더 빅 C는 미니애폴리스 웨스트힐 고등학교 교사 캐시 제미슨을 중심으로 이야기가 전개됩니다. 그녀는 내성적인 교외의 아내이자 엄마로, 멜라노마 진단을 받게 됩니다. 이 사실은 그녀로 하여금 성인 생활에서 처음으로 진정으로 살아가야 한다는 깨달음을 줍니다. 처음에는 가족에게 자신의 진단 사실을 숨기기로 결정하고, 그로 인해 가족은 그녀의 행동이 점점 더 이상하게 느껴지게 됩니다. 그녀는 자신을 표현할 수 있는 새로운 자유를 발견합니다. 이야기가 진행됨에 따라 캐시는 가족과 몇몇 새로운 친구들이 그녀의 말기 진단을 극복하는 데 도움을 줄 수 있도록 허락하고, 그녀의 삶에 있는 여러 기이한 관계들 속에서 유머와 감정을 찾아갑니다.