미래의 우주, 인류는 젠트라디라 불리는 거인 종족과 전쟁을 벌였다. 적들의 손에 멸종 위기에 처한 인류는 별들을 향해 탈출했다. 서기 2059년, 마크로스 프론티어라 불리는 제25차 거인 이주 함대가 은하 중심부를 향한 여정을 시작한다. 대부분의 시간 동안 마크로스 프론티어에서의 삶은 평범하게 흘러간다. 하지만 유명 가수 셰릴 노ーム이 방문하면서 상황은 꼬이기 시작한다. 시민들이 셰릴을 둘러싸고 열광하는 와중에, 바즈라라고 알려진 수수께끼의 생체 기계 외계인들이 나타나 공격한다. 17세의 학생 메카 파일럿인 사오토메 알토는 외계의 위협에 맞서 싸움에 합류한다. 바즈라와 싸우던 중, 알토는 란카 리라는 어린 소녀를 구한다. 오즈마 리 소령은 알토의 전투 능력을 눈여겨보고 그를 전략 군사 서비스 프로그램에 스카우트한다. 하지만 알토의 과거의 망령들이 그를 괴롭히면서 그의 스카우트 과정은 순탄치 않다.