『エンジェル・フロム・ヘル』は、カラフルで派手な女性エイミーが、整然として完璧に見える若い女性アリソンの生活に入り込むシングルカメラコメディです。エイミーは自分がアリソンの「守護天使」であると主張します。アリソンは情熱的で意欲的な医者で、エイミーがただの酔っ払いで口が悪い変わり者だと確信していますが、エイミーの警告がすべて真実であることが証明されます。エイミーから誰にも彼女のことを話さないように警告されたアリソンは、父親でありビジネスパートナーのマーヴ（アリソンと同じオフィスで働く医者）や、ガレージの上にあるゲストルームに住む弟ブラッド（営業担当者）とこの突飛な変わり者について話すことができません。アリソンがエイミーを遠ざけようとする中、エイミーは最後の提案をします。彼女の唯一の使命は、アリソンに役立つアドバイスを提供し、人生の正しい方向へ導くこと – そしてそれが彼女が天使として自分を証明する最後のチャンスです。これを受けて、アリソンはこのありえない関係に同意します。もしかしたら、変わった友達こそが彼女に必要なものかもしれません…そして、エイミーが本当に彼女の「守護天使」だったらどうなるのでしょうか？