I veri Ghostbusters continuano da dove il primo film si era fermato, con i quattro Ghostbusters che affrontano forze soprannaturali. A dare una mano ai Ghostbusters ci sarà la loro segretaria, Janine Melnitz, e (alla fine) Louis Tully. A unirsi a loro ci sarà anche il fantasma verde catturato all'hotel Sedgewick nel primo film, che è stato soprannominato Slimer.