Combinando azione e dramma con un'amicizia indissolubile e umorismo, Lethal Weapon reimmagina il celebre franchise cinematografico, seguendo il classico duo di poliziotti Riggs e Murtaugh, che lavorano in un quartiere afflitto dalla criminalità nella moderna Los Angeles. Colpito dal dolore dopo la perdita della giovane moglie e del bambino non ancora nato, l'ex Navy SEAL diventato detective Martin Riggs si trasferisce in California per "ricominciare" alla LAPD. Viene affiancato da Roger Murtaugh, che sta tornando al lavoro dopo un infarto quasi fatale. La propensione di Riggs a tuffarsi a capofitto nel fuoco incrociato si scontra immediatamente con la tecnica prudente e metodica di Murtaugh.