Instinct segue un ex operativo della CIA che viene richiamato alla sua vecchia vita quando il NYPD ha bisogno del suo aiuto per fermare un serial killer. Il dottor Dylan Reinhart è un autore di successo e professore universitario che conduce una vita tranquilla insegnando il comportamento psicopatico a classi gremite di studenti adoranti. Ma quando l'ostinata detective del NYPD Lizzie Needham gli chiede aiuto per catturare un serial killer che sta usando il primo libro di Dylan come tutorial, Dylan è attratto dal caso e esce dal suo ritiro. Ad aiutarli c'è Julian Cousins, l'inestimabile compagno della CIA di Dylan, che rivaleggia con Dylan in brillantezza e arguzia, e che può ottenere informazioni top-secret su chiunque, ovunque, in qualsiasi momento. Il capo di Lizzie, il tenente Jasmine Gooden, è felice di vedere la sua migliore detective accettare finalmente di lavorare con qualcuno su un caso, dato che Lizzie ha rifiutato qualsiasi partner dopo un tragico evento un anno fa. Ma mentre Dylan si sente rinvigorito attingendo alle sue vecchie abilità, suo marito, Andy, è preoccupato che Dylan stia rompendo il loro patto di riporre per sempre mantello e pugnale. Sebbene Dylan e Lizzie si scontrino inizialmente, quando si tratta di catturare assassini, si rendono conto che formeranno una squadra ideale se entrambi si fideranno del proprio istinto.