Hitmen segue due migliori amici che cercano di farsi strada nel mondo potendo contare solo l'uno sull'altro. Tra l'altro, per vivere uccidono persone. Essendo inciampati in una carriera da sicari, i disadattati Fran e Jamie non sono i vostri tipici assassini a pagamento. Lavorando dal loro sgangherato furgone, ogni episodio segue il duo sfortunato mentre cerca di portare a termine il loro ultimo incarico, inevitabilmente deragliato da incompetenza, litigi e buffonate insensate. Mentre ogni omicidio va a monte, i nostri (anti)eroi vengono gettati in un'avventura bizzarra dopo l'altra, ognuna piena di personaggi strambi e dilemmi inaspettati.