Dead Rising è ambientato durante un'epidemia zombie su larga scala. Quando un vaccino governativo obbligatorio non riesce a fermare la diffusione dell'infezione, i quattro protagonisti devono evitare di essere contagiati mentre cercano anche la causa dell'epidemia, con tutti gli indizi che puntano a una cospirazione governativa. Politica, paranoia pubblica e copertura mediatica giocano un ruolo importante nella narrazione della storia.