Creata come reboot del franchise di Casshern, Casshern Sins racconta la storia di un mondo in cui i robot hanno soggiogato l'umanità dopo aver acquisito la consapevolezza di sé. Il loro leader, Braiking Boss, regnava sul mondo con pugno di ferro. Un giorno, una misteriosa ragazza di nome Luna viene evocata dal popolo, al fine di portare la salvezza dell'umanità. Temendo che possa rappresentare una minaccia, Braiking Boss invia tre dei suoi più potenti guerrieri cyborg per eliminare Luna: Casshern, Dio e Leda. Casshern, il guerriero più forte, riesce a rintracciare e uccidere Luna. Tuttavia, questo scatena un evento cataclismico che dà il via alla fine del mondo. Centinaia di anni dopo, l'atmosfera del mondo è satura di veleno e, a causa dell'incapacità della maggior parte degli umani rimasti di riprodursi, nonché della costante minaccia posta dai robot, l'umanità è sull'orlo dell'estinzione. Ai robot non va molto meglio, temono la morte tanto quanto gli umani: l'ambiente velenoso corrode rapidamente i loro corpi meccanici, costringendoli a sostituire continuamente le parti danneggiate, ammesso che si riescano a trovare pezzi di ricambio in buone condizioni. In questo tempo e luogo miserabili, Casshern, scomparso dopo l'assassinio di Luna, ritorna senza memoria di chi sia o di cosa abbia fatto. Mentre intraprende un viaggio per scoprire la verità su se stesso, Casshern riuscirà a scoprire il suo vero scopo e destino?