Threat Matrix adalah drama satu jam tentang satuan tugas elit yang sangat terspesialisasi, dibentuk untuk menanggapi laporan Threat Matrix, sebuah dokumen yang disajikan kepada Presiden setiap pagi, mengidentifikasi ancaman terbesar saat ini terhadap keamanan AS. Misi tim adalah menjaga negara tetap aman dari ancaman internasional dan domestik, menggunakan keahlian gabungan dan teknologi mutakhir mereka untuk membantu mereka memerangi berbagai wajah teror dan musuh yang bertekad menghancurkan cara hidup kita. Membawa penonton di balik berita utama dan ke dunia keamanan dalam negeri, Threat Matrix mendramatisir apa yang kita lakukan di dunia keamanan dalam negeri, mengapa kita melakukannya, dan apakah itu berhasil atau tidak. Pemimpin unit ini adalah Agen Khusus John Kilmer. Mantan agen FBI ini memiliki otorisasi Gedung Putih untuk memanggil keahlian teknis, kekuatan tembak, dan agen spesialis dari FBI, CIA, dan NSA, di antara yang lainnya. Kilmer melapor kepada Kolonel Roger Atkins, penghubung operasi kepada Presiden. Mantan istri Kilmer, Agen Khusus Frankie Ellroy-Kilmer, adalah seorang ahli interogasi dan 'profiler' yang sangat terlatih yang keahliannya memungkinkannya untuk menaklukkan musuh yang paling keras kepala. Anggota tim Kilmer lainnya termasuk Mo, mantan agen CIA keturunan Mesir-Amerika; Lia "Lark" Larkin, mantan spesialis forensik FBI; Tim Serrano, agen DEA dari Miami; dan Jelani, seorang jenius komputer Afrika-Amerika yang mencegat sinyal telepon, faks, dan radio dari seluruh dunia dan mendukung tim dengan teknologi NSA terbaru.