Menyusul peristiwa The Young Pope, Menteri Luar Negeri Voiello berhasil menempatkan Sir John Brannox, seorang bangsawan Inggris moderat yang menawan dan canggih, di takhta kepausan, dengan nama Yohanes Paulus III. Paus baru ini tampak ideal, namun ia menyimpan rahasia dan memiliki kerapuhan tertentu, dan Voiello segera menyadari bahwa tidak akan mudah menggantikan Pius XIII yang karismatik. Terombang-ambing antara hidup dan mati, Lenny Belardo telah menjadi Santo, dengan ribuan orang kini mengidolakannya, memicu kontras antara fundamentalisme. Sementara itu, Gereja diserang oleh ancaman eksternal dan skandal yang menghantam simbol-simbol Kekristenan dan berisiko menghancurkan hierarki secara permanen.