Berlatar di Berlin masa kini, Spides mengikuti Nora, seorang wanita muda yang terbangun dari koma tanpa ingatan tentang kehidupan sebelumnya setelah mengonsumsi obat misterius; detektif polisi lokal David Leonhart dan rekannya Nique Navar sedang memburu obat tersebut terkait puluhan remaja yang hilang. Ketika Nora berusaha mencari tahu apa yang terjadi padanya, ia mulai mengungkap konspirasi alien yang menggunakan obat sintetis untuk menyusup ke manusia dan menjadikannya tubuh inang. Semakin banyak kebenaran yang terungkap oleh Nora, semakin banyak rahasia gelapnya sendiri yang terungkap: ia adalah kunci invasi yang ia lawan.