Significant Other mengikuti dua tetangga yang kesepian yang memulai hubungan yang ragu-ragu dan penuh rintangan setelah peristiwa hidup drastis yang menyatukan mereka. Saat kisah cinta yang aneh ini terungkap dengan kecerdasan dan kehangatan yang diamati dengan cerdik, mungkinkah individu-individu yang cacat ini – keduanya di masa hidup mereka ketika perubahan itu sulit dan jarang diharapkan – saling memengaruhi menjadi lebih baik?