Proof Positive menjelajahi garis tipis antara fiksi ilmiah dan fakta ilmiah. Serial ini menggunakan forensik mutakhir untuk menguji bukti pertemuan manusia dengan hal-hal paranormal. Setiap episode mengulas tiga cerita (termasuk pertemuan dengan hantu dan alien, serta reinkarnasi, kerasukan setan, cahaya tak terjelaskan, dll.), yang semuanya mengandung bukti meyakinkan bahwa cerita tersebut benar. Setelah cerita diceritakan kembali dengan wawancara dan rekaman dokumenter, bukti-bukti tersebut diuji secara forensik yang ketat oleh para ilmuwan dan ahli di bidangnya. Sepanjang program, penonton akan ditantang untuk mencari tahu cerita mana dari ketiga cerita tersebut yang akan terungkap sebagai "bukti positif".