Lincoln Burrows saat ini berada di kursi listrik dan dijadwalkan untuk dieksekusi dalam beberapa bulan karena sebuah pembunuhan yang diyakini adik laki-lakinya, Michael, tidak dilakukannya. Tanpa pilihan lain dan waktu yang semakin menipis, Michael mengambil langkah drastis untuk mendapatkan dirinya dipenjara bersama saudaranya di Penjara Negara Fox River. Begitu dia berada di dalam, Michael - seorang insinyur struktural dengan cetak biru penjara - mulai melaksanakan rencana rumit untuk membebaskan Lincoln dan membuktikan bahwa dia tidak bersalah. Ketika Michael tiba di Penjara Negara Fox River, dia bertemu dengan penghuni penjara yang, tanpa disadari, akan membantu rencananya untuk melarikan diri - teman selnya, Sucre yang patah hati; dokter penjara yang cantik, Dr. Sara Tancredi, yang kebetulan adalah putri gubernur; mantan bos mafia John Abruzzi; dan Warden Henry Pope. Sementara itu, di luar tembok penjara, teman masa kecil para saudara dan cinta hilang Lincoln, pengacara Veronica Donovan, bekerja dalam hukum untuk membebaskan mereka; putra remaja Lincoln, LJ, mungkin akan mengikuti jalan yang sama dengan ayahnya yang terpidana; dan penyelidikan Agen Secret Service Paul Kellerman terhadap kasus Lincoln membuktikan bahwa mungkin ada konspirasi nasional.