Miami Guns mengisahkan Yao Sakurakouji, gadis kaya raya yang manja, yang memutuskan untuk bergabung dengan kepolisian Miami demi menikmati kejar-kejaran mobil, baku tembak, dan kehancuran tanpa pandang bulu. Yao yang psikotik dan tidak terlalu cerdas dipasangkan dengan Lu Amano, putri kepala polisi yang pendiam namun tajam lidahnya. Bersama-sama, duo "kotor" ini membersihkan jalanan Miami dan menghadapi sindikat kejahatan misterius yang hanya dikenal sebagai "The Organization".