Di sebuah gedung apartemen bergaya Spanyol yang elegan di lingkungan Melrose yang sedang tren di Los Angeles, sekelompok anak muda berusia 20-an yang beragam telah membentuk keluarga pengganti yang erat. Sydney Andrews adalah pemilik gedung, masih cantik di usia 40-an, dan menjadi tokoh sentral dalam kehidupan semua penyewanya, terutama David Breck yang tampan dan pemberontak. Sydney memulai perselingkuhan dengan David meskipun memiliki sejarah yang bergejolak dengan ayah David yang terasing, Dr. Michael Mancini. Baik ayah maupun anak belajar melalui pengalaman bahwa Sydney tidak segan menggunakan pemerasan untuk mengendalikan orang. Penyewa lain, humas ulung Ella Simms, pernah menganggap Sydney sebagai mentornya, tetapi persahabatan mereka hancur oleh pengkhianatan, dan Sydney mengancam akan mengusir Ella dan menghancurkan kariernya. Sydney juga memainkan peran penting dalam karier Auggie Kirkpatrick. Setelah mereka bertemu di pertemuan AA, dia menjadi sponsor Auggie dan mendorong mimpinya untuk menjadi koki. Kini menjadi sous chef sukses di restoran Coal yang sedang tren, Auggie telah menghindari Sydney sejak dia mulai minum lagi. Penyewa lainnya termasuk Lauren Yung, seorang mahasiswa kedokteran yang sangat membutuhkan uang untuk membayar pinjaman mahasiswanya, dan Jonah Miller, seorang pembuat film yang bercita-cita tinggi yang baru saja melamar pacarnya yang tinggal serumah, Riley Richmond, seorang guru kelas satu. Penyewa terbaru, Violet Foster yang berusia 18 tahun, baru saja tiba di LA dengan koneksi rahasia sendiri dengan Sydney. Ketika sesosok tubuh berdarah ditemukan mengambang di kolam halaman, David menjadi tersangka utama. Namun, seperti yang akan segera ditemukan polisi, hampir semua orang yang tinggal di Melrose Place memiliki alasan untuk menyingkirkan almarhum.