Lioness, terinspirasi oleh program Angkatan Bersenjata AS yang sebenarnya, mengikuti kehidupan Joe saat ia berusaha menyeimbangkan kehidupan pribadi dan profesionalnya sebagai ujung tombak CIA dalam perang melawan teror. Program Lioness, yang diawasi oleh Kaitlyn Meade dan Donald Westfield, merekrut seorang Marine Raider agresif bernama Cruz untuk beroperasi di bawah samaran bersama Joe di antara para pembuat kebijakan terorisme negara dalam upaya CIA untuk menggagalkan serangan 9/11 berikutnya.