Menggabungkan aksi dan drama dengan persahabatan yang setia dan humor, Lethal Weapon membayangkan kembali franchise film yang sukses, mengikuti duo polisi klasik Riggs dan Murtaugh, yang bekerja di daerah penuh kejahatan di Los Angeles modern. Tertekan setelah kehilangan istri muda dan anak yang belum lahir, mantan Navy SEAL yang beralih menjadi detektif Martin Riggs pindah ke California untuk "memulai kembali" di LAPD. Dia dipasangkan dengan Roger Murtaugh, yang baru kembali bekerja setelah serangan jantung yang nyaris fatal. Kecenderungan Riggs untuk terjun langsung ke dalam situasi berbahaya segera bertentangan dengan teknik Murtaugh yang hati-hati dan sesuai aturan.