Instinct mengikuti seorang mantan agen CIA yang kembali ke kehidupan lamanya ketika NYPD membutuhkan bantuannya untuk menghentikan seorang pembunuh berantai. Dr. Dylan Reinhart adalah seorang penulis berbakat dan profesor universitas yang menjalani kehidupan tenang mengajar perilaku psikopat kepada kelas-kelas penuh siswa yang mengaguminya. Namun, ketika detektif top NYPD yang gigih, Lizzie Needham, memohon bantuannya untuk menangkap seorang pembunuh berantai yang menggunakan buku pertama Dylan sebagai panduan, Dylan tergerak oleh kasus ini dan keluar dari masa pensiunnya. Membantu mereka adalah Julian Cousins, rekan CIA Dylan yang tak ternilai yang menyaingi Dylan dalam kecerdasan dan kelucuan, dan dapat memperoleh informasi rahasia tentang siapa pun, di mana pun, kapan pun. Atasan Lizzie, Letnan Jasmine Gooden, senang melihat detektif terbaiknya akhirnya setuju untuk bekerja sama dengan seseorang dalam sebuah kasus, karena Lizzie telah menolak mitra apa pun sejak peristiwa tragis setahun yang lalu. Namun, saat Dylan merasa bersemangat kembali menggunakan keahlian lamanya, suaminya, Andy, khawatir Dylan melanggar janji mereka untuk meninggalkan kehidupan rahasia selamanya. Meskipun Dylan dan Lizzie awalnya berselisih, ketika sampai pada penangkapan pembunuh, mereka menyadari bahwa mereka akan menjadi tim yang ideal jika mereka berdua mempercayai naluri mereka.