Family Guy mengikuti Peter Griffin, ayah yang penuh kasih namun bodoh, dan keluarganya yang lucu dan aneh dari kalangan menengah di Quahog, RI. Lois adalah istri Peter, seorang ibu rumah tangga yang tidak sabar menghadapi tingkah laku keluarganya. Kemudian ada anak-anak mereka: Meg yang berusia 18 tahun adalah anak terasing di sekolah dan sasaran empuk bagi keluarga Griffin; Chris yang berusia 13 tahun adalah remaja yang canggung secara sosial dan tidak memiliki petunjuk tentang lawan jenis; dan Stewie yang berusia satu tahun adalah bayi yang cerdas secara diabolik dengan perkembangan seksual yang masih dalam proses. Melengkapi rumah tangga Griffin adalah Brian, anjing keluarga dan seorang pria yang dekat dengan wanita, yang satu langkah lagi dari AA.