Sebuah rencana rahasia pemerintah untuk menggali tokoh-tokoh sejarah dan mengkloning mereka telah berhasil. Enam belas tahun kemudian, kloning-kloning tersebut kini berada di sekolah menengah. Lima karakter utama adalah Abe Lincoln, seorang pria baik hati namun naif yang mengidam-idamkan si cantik Cleopatra, yang sedang berkencan dengan macho JFK. Selain itu, dua sahabat terbaik Abe adalah Joan of Arc, seorang gadis goth yang penuh rasa sakit yang jatuh cinta padanya, dan Gandhi, seorang penggila pesta yang tak henti-hentinya. Clone High dengan berani mengangkat isu-isu remaja yang menantang, seperti kurang tidur, tertular ADD dari dudukan toilet, keburukan sampah, dan memiliki orang yang kamu suka tidak menyukaimu dengan cara yang sama. Akankah Abe bersatu dengan Cleo, atau akan terhalang oleh tampan JFK? Akankah Joan akhirnya membuat Abe menyadarinya? Siapa yang bisa tahu?