Anne with an E adalah kisah pendewasaan tentang seorang anak luar yang, melawan segala rintangan dan tantangan, berjuang demi cinta dan penerimaan serta tempatnya di dunia. Serial ini berpusat pada seorang gadis yatim piatu muda di akhir tahun 1890-an, yang, setelah masa kecil yang penuh kekerasan di panti asuhan dan rumah orang asing, secara keliru dikirim untuk tinggal bersama seorang wanita tua lajang dan saudara lelakinya yang menua. Seiring waktu, Anne yang berusia 13 tahun akan mengubah hidup mereka dan akhirnya kota kecil tempat mereka tinggal dengan semangatnya yang unik, kecerdasan yang tajam, dan imajinasi yang brilian.