Angel from Hell adalah komedi dengan satu kamera tentang Amy, seorang wanita berwarna-warni dan blak-blakan yang menyusup ke dalam kehidupan seorang wanita muda yang terorganisir dan tampaknya sempurna, Allison, dengan mengklaim dirinya sebagai "malaikat pelindung"nya. Allison adalah seorang dokter yang intens dan berambisi yang yakin bahwa Amy hanyalah seorang gila yang mabuk dan blak-blakan, sampai setiap peringatan yang diberikan Amy terbukti benar. Diperingatkan oleh Amy untuk tidak memberitahu siapa pun tentangnya, Allison tidak bisa membahas orang aneh ini dengan ayahnya dan mitra bisnisnya, Marv, seorang dokter yang berbagi kantor dengan Allison, atau adik laki-lakinya, Brad, seorang perwakilan penjualan yang tinggal di kamar tamu di atas garasinya. Saat Allison berusaha menjauhkan Amy, Amy memberikan tawaran terakhirnya: misinya yang satu-satunya adalah memberikan bimbingan yang membantu Allison untuk mendorongnya ke arah yang benar dalam hidup – dan ini adalah kesempatan terakhirnya untuk membuktikan dirinya sebagai seorang malaikat. Dengan itu, Allison setuju untuk menjalin hubungan yang tidak biasa ini karena mungkin seorang teman aneh adalah tepat apa yang dia butuhkan… dan bagaimana jika Amy benar-benar adalah "malaikat pelindung"nya?