Beralih antara era, Alcatraz berfokus pada penjara Alcatraz, yang ditutup pada tahun 1963 karena kondisi yang tidak aman bagi para tahanan dan penjaganya. Premis acara ini adalah bahwa baik para tahanan maupun penjaga menghilang pada tahun 1963 dan tiba-tiba muncul kembali di San Francisco modern, di mana mereka sedang diburu oleh sebuah agen pemerintah.