Un an après qu'Ozzy et Drix aient vaincu Thrax et sauvé Frank de la mort dans Osmosis Jones, Ozzy et Drix traquent un bacille de la scarlatine (probablement grâce à Frank qui a repris ses mauvaises habitudes alimentaires). Pendant la poursuite, Ozzy, Drix et le microbe sont aspirés de Frank par un moustique et arrivent chez un adolescent cubano-américain nommé Hector Cruz. Après quelques problèmes initiaux avec leur nouveau domicile, tous deux s'installent en tant qu'enquêteurs privés, jurant de protéger le bien-être d'Hector de toute menace virale, sans oublier de l'aider à traverser les changements de ses années d'adolescence.