Instinct suit un ancien agent de la CIA qui est rappelé dans son ancienne vie lorsque le NYPD a besoin de son aide pour arrêter un tueur en série. Le Dr Dylan Reinhart est un auteur talentueux et un professeur d'université qui mène une vie tranquille, enseignant le comportement psychopathique à des classes bondées d'étudiants admiratifs. Mais lorsque la tenace détective du NYPD Lizzie Needham fait appel à lui pour l'aider à attraper un meurtrier en série qui utilise le premier livre de Dylan comme tutoriel, Dylan est captivé par l'affaire et sort de sa retraite. Ils sont aidés par Julian Cousins, le précieux camarade de la CIA de Dylan, qui rivalise avec lui en matière de brillance et d'esprit, et qui peut obtenir des informations secrètes sur n'importe qui, n'importe où, n'importe quand. La patronne de Lizzie, le lieutenant Jasmine Gooden, est ravie de voir sa meilleure détective accepter enfin de travailler avec quelqu'un sur une affaire, car Lizzie a refusé tout partenaire depuis un événement tragique il y a un an. Mais alors que Dylan se sent revigoré en exploitant ses anciennes compétences, son mari, Andy, s'inquiète que Dylan ne rompe leur pacte de laisser tomber son passé d'espion pour de bon. Bien que Dylan et Lizzie s'affrontent initialement, lorsqu'il s'agit d'attraper des tueurs, ils réalisent qu'ils formeront une équipe idéale s'ils font tous deux confiance à leur instinct.