Game On ! oppose deux équipes de trois, menées par Venus Williams et Rob Gronkowski, accompagnés des humoristes Bobby Lee et Ian Karmel, ainsi que d'un mélange tournant de stars du sport, d'humoristes et de célébrités. Les équipes s'affronteront dans des défis physiques démesurés, allant de celui qui parviendra à dunker le plus de ballons de basket au-dessus d'un bassin d'eau, harnaché à un élastique, à celui qui affrontera un lutteur de sumo sur le ring. Leurs connaissances sportives seront également mises à l'épreuve avec des questions de culture générale.