Angel from Hell est une comédie en caméra unique qui suit Amy, une femme colorée et franche qui s'immisce dans la vie d'une jeune femme organisée et apparemment parfaite, Allison, en prétendant être son "ange gardien". Allison est une médecin intense et déterminée qui est convaincue qu'Amy n'est qu'une folle ivre et bavarde, jusqu'à ce que chacune de ses mises en garde se révèle vraie. Avertie par Amy de ne parler de rien à personne, Allison ne peut pas discuter de cette excentrique avec son père et partenaire commercial, Marv, un médecin qui partage un bureau avec elle, ni avec son frère cadet, Brad, un représentant commercial qui vit dans une chambre d'amis au-dessus de son garage. Alors qu'Allison essaie de repousser Amy, cette dernière fait sa dernière proposition : sa seule mission est de fournir à Allison des conseils utiles qui la poussent dans la bonne direction dans la vie – et c'est sa dernière chance de prouver qu'elle est un ange. Sur ce, Allison accepte cette relation improbable car peut-être qu'un ami étrange est exactement ce dont elle a besoin… et si Amy était vraiment son "ange gardien" ?