Los verdaderos cazafantasmas continúa donde la primera película terminó, con los cuatro cazafantasmas enfrentándose a fuerzas sobrenaturales. Ayudando a los cazafantasmas estará su secretaria, Janine Melnitz, y (eventualmente) Louis Tully. También se unirá el fantasma verde atrapado en el Hotel Sedgewick en la primera película, que recibió el nombre de Slimer.