Instinct sigue a un ex operativo de la CIA que es atraído de regreso a su antigua vida cuando el NYPD necesita su ayuda para detener a un asesino en serie. El Dr. Dylan Reinhart es un talentoso autor y profesor universitario que lleva una vida tranquila enseñando comportamiento psicopático a clases abarrotadas de estudiantes adoradores. Pero cuando la tenaz detective principal del NYPD, Lizzie Needham, le pide ayuda para atrapar a un asesino en serie que está usando el primer libro de Dylan como manual, Dylan se siente impulsado por el caso y sale de su retiro. Ayudándolos está Julian Cousins, el invaluable camarada de la CIA de Dylan, que rivaliza con Dylan en brillantez e ingenio, y puede obtener información secreta sobre cualquiera, en cualquier lugar y en cualquier momento. La jefa de Lizzie, la teniente Jasmine Gooden, se alegra de ver a su mejor detective finalmente aceptar trabajar con alguien en un caso, ya que Lizzie se ha negado a tener pareja desde un trágico evento hace un año. Pero mientras Dylan se siente revitalizado al usar sus viejas habilidades, su esposo, Andy, está preocupado de que Dylan esté rompiendo su pacto de dejar atrás las intrigas para siempre. Aunque Dylan y Lizzie chocan inicialmente, cuando se trata de atrapar asesinos, se dan cuenta de que formarán un equipo ideal si ambos confían en sus instintos.