Creada como un reinicio de la franquicia Casshern, Casshern Sins narra la historia de un mundo donde los robots subyugaron a la humanidad tras adquirir conciencia. Su líder, Braiking Boss, gobernaba el mundo con mano de hierro. Un día, una misteriosa chica llamada Luna es invocada por el pueblo, con el fin de traer la salvación a la humanidad. Temiendo que fuera una amenaza potencial, Braiking Boss envió a tres de sus guerreros cibernéticos más poderosos para deshacerse de Luna: Casshern, Dio y Leda. Casshern, el guerrero más fuerte, logra rastrear y matar a Luna. Sin embargo, esto desencadena un evento cataclísmico que pone en marcha el fin del mundo. Cientos de años después, la atmósfera del mundo está llena de veneno y, debido a la incapacidad de la mayoría de los humanos restantes para reproducirse, así como a la constante amenaza que representan los robots, la humanidad está al borde de la extinción. Los robots tampoco lo pasan mucho mejor, temiendo la muerte tanto como los humanos: el ambiente venenoso corroe rápidamente sus cuerpos mecánicos, obligándolos a reemplazar constantemente sus partes dañadas, si es que se pueden encontrar repuestos en buen estado. En este tiempo y lugar desdichados, Casshern, que había desaparecido tras el asesinato de Luna, regresa sin memoria de quién es ni de lo que había hecho. Mientras se embarca en un viaje para descubrir la verdad sobre sí mismo, ¿descubrirá Casshern su verdadero propósito y destino?