Durante los primeros años de la década de 1930 en Chicago, el tren transcontinental, Flying Pussyfoot, está comenzando su legendario viaje que dejará un rastro de sangre por todo el país. Al mismo tiempo, en Nueva York, el ambicioso científico Szilard y su reacio asistente Ennis están en busca de botellas desaparecidas del elixir de la inmortalidad. Además, una guerra entre los grupos de la mafia se está intensificando. A bordo del Advena Avis, en 1711, los alquimistas están a punto de aprender el precio de la inmortalidad. Basado en las aclamadas novelas ligeras del mismo nombre, Baccano! sigue varios eventos que inicialmente parecen no estar relacionados, tanto en tiempo como en lugar, pero que son parte de una historia mucho más grande: una de alquimia, supervivencia e inmortalidad. Uniendo estos eventos están los bondadosos aspirantes a ladrones, Isaac y Miria, que conectan a varias personas, cada una con sus propias ambiciones y agendas ocultas, creando lazos de por vida y consecuencias para todos los involucrados.