Basierend auf den Büchern von Rex Stout spielt A Nero Wolfe Mystery im klassischen New York der Gangster, Society-Damen und anderer charismatischer Charaktere. Wolfe würde seine Tage lieber mit den zehntausend Orchideen auf dem Dach verbringen oder Fritz in der Küche ärgern, aber er verdient seinen Lebensunterhalt als Detektiv mit Hilfe von Archie Goodwin, der dem großen Detektiv als Augen, Ohren und Stachel dient.