Long Way Up begleitet McGregor und seinen Freund Charley Boorman auf ihrer 13.000 Meilen langen Reise durch Zentral- und Südamerika auf elektrischen Harley-Davidsons. Ihre Reise führt sie von Ushuaia, an der Südspitze Südamerikas, durch 13 Länder, darunter Argentinien, Chile, Bolivien, Peru und Ecuador.