Hitmen folgt zwei besten Freunden, die versuchen, ihren Weg in der Welt zu finden, und sich dabei nur aufeinander verlassen können. Zufällig verdienen sie auch noch ihren Lebensunterhalt mit dem Töten von Menschen. Die Außenseiter Fran und Jamie sind keine typischen Auftragskiller, da sie eher zufällig in diesen Beruf geraten sind. Aus ihrem ramponierten Lieferwagen heraus agierend, verfolgt jede Folge das glücklose Duo, wie es versucht, seinen neuesten Auftrag auszuführen, der unweigerlich durch Inkompetenz, Streit und alberne Eskapaden vereitelt wird. Während jeder Auftrag schiefgeht, geraten unsere (Anti-)Helden von einem bizarren Abenteuer ins nächste, voller schräger Charaktere und unerwarteter Dilemmata.