Im Miami des Jahres 1991 spielt Dexter: Original Sin die Geschichte von Dexter, der vom Studenten zum rachsüchtigen Serienmörder wird. Als seine blutrünstigen Triebe nicht länger ignoriert werden können, muss Dexter lernen, seine innere Dunkelheit zu kanalisieren. Unter der Anleitung seines Vaters Harry nimmt er einen Kodex an, der ihm helfen soll, Menschen zu finden und zu töten, die aus der Gesellschaft eliminiert werden müssen, ohne dabei der Strafverfolgung aufzufallen. Dies ist eine besondere Herausforderung für den jungen Dexter, als er ein Praktikum in der Forensik beim Miami Metro Police Department beginnt.