Angel from Hell ist eine Comedy mit einer Kamera über Amy, eine farbenfrohe, freche Frau, die sich in das Leben einer organisierten und scheinbar perfekten jungen Frau, Allison, einschleicht und behauptet, ihr "Schutzengel" zu sein. Allison ist eine intensive, zielstrebige Ärztin, die sich sicher ist, dass Amy nur eine betrunkene, aufdringliche Verrückte ist, bis sich jede ihrer Warnungen als wahr herausstellt. Von Amy gewarnt, niemandem von ihr zu erzählen, kann Allison diese schrille Person nicht mit ihrem Vater und Geschäftspartner Marv, einem Arzt, der sich ein Büro mit Allison teilt, oder ihrem jüngeren Bruder Brad, einem Verkaufsvertreter, der in einem Gästezimmer über ihrer Garage wohnt, besprechen. Während Allison versucht, Amy abzuwimmeln, macht Amy ihren letzten Vorschlag: Ihre einzige Mission ist es, Allison hilfreiche Ratschläge zu geben, die sie in die richtige Richtung im Leben lenken – und es ist ihre letzte Chance, sich als Engel zu beweisen. Daraufhin stimmt Allison dieser unwahrscheinlichen Beziehung zu, denn vielleicht ist ein seltsamer Freund genau das, was sie braucht… und was, wenn Amy wirklich ihr "Schutzengel" ist?